No.267 湿疹、喘息、鼻炎―アトピーマーチの考え方の論争

       2022年11月1日


乳児期の湿疹から始まり、小児期の息やゼロゼロする鳴、そして鼻炎に進行していく一連の経過はアトピーマーチと呼ばれています。しかし、湿疹、鳴および鼻炎の関係は複雑であり、重なって起こる頻度や機序について論争が続いています。


 ここで紹介する論文[1]は、米国胸部学会誌に掲載された最近の論文ですが、従来はアトピーマーチと呼ばれてきたような連鎖は、不確かであり、医師の立場では乳児期に湿疹がみられたとしても小児期で息を発症する可能性について確かな学説のように医師は説明してはならない、と主張しています。これに対する明確な反論もあります[2]。


 乳児期の湿疹として問題となるのはアトピー性皮膚炎がどのように考えられているか、という議論から始まります。ここでは最初に現在のアトピー性皮膚炎の考え方のまとめを紹介し[3]、次いで論文[1]とその批判[2]の順に述べていきます。




Q. アトピー性皮膚炎は現在、どのように考えられているか?


概念

・アトピー性皮膚炎は、子供に最も頻繁に発生する慢性の掻痒性炎症性皮膚疾患であるが、成人にも影響を及ぼす。



アレルギー性疾患としての特徴

・アトピー性皮膚炎は、多くの場合、免疫グロブリンE(IgE)の血清レベルの上昇と、湿疹、息、アレルギー性鼻炎を含む一連の障害を表すアトピーの個人歴または家族歴と関連している。


・環境または食物アレルゲンに対する感作は明らかにアトピー性皮膚炎の表現型と関連しているが、それは原因因子ではないようであるが、重度の疾患を持つ患者の一部では寄与因子である可能性がある。


・大多数のアトピー性皮膚炎は5歳未満で発症する。子供の有病率データはわずかに女性が優勢。


・乳児期以降の持続性アトピー性皮膚炎は、小児期にアトピー性皮膚炎と診断された患者の約50%に相当する。生後6か月以内の発症は、重篤化の可能性がある。



危険因子

・アトピー性皮膚炎の危険因子には、複数の遺伝的および環境的要因が含まれる。



遺伝的危険因子

・アトピー (湿疹、息、アレルギー性鼻炎) の家族歴は、アトピー性皮膚炎の最も強力な危険因子である。患者の約70%にアトピー性疾患の家族歴がある。アトピーの親を持つ子供は、アトピー性皮膚炎を発症するリスクが2倍から3倍高く、両親が両方ともアトピーの場合、リスクは3倍から5倍に増加する。


・FLG遺伝子の機能を喪失した変異体では、表皮バリアの欠陥をもたらし、アトピー性皮膚炎や、アレルギー性接触皮膚炎、息、食物アレルギーなどの他の皮膚疾患やアレルギー疾患を起こす主要な危険因子である。



環境曝露

・気候、都市部と農村部の環境、大気汚染、非病原性微生物への早期曝露、水の硬度などの環境要因は、アトピー性皮膚炎のリスクに影響を与える可能性がある。


環境要因とアトピー性皮膚炎を関連付ける研究の例を以下に示す。



衛生仮説

・アトピー性皮膚炎と、エンドトキシンへの曝露、年少のデイケア通所、虫の蔓延、兄弟の数、農場の動物、幼少期のペットの犬との間の反比例の関係を支持する証拠が2つの系統的レビューにより発表された。ウイルスまたは細菌感染に関連する保護効果はなかった。



水の硬度との関係

・生態学的研究からの疫学的証拠は、家庭用水の高い硬度 (高レベルの炭酸カルシウム) と子供のアトピー性皮膚炎の有病率の増加が関係する。386,000人近くの参加者を対象とした7つの観察研究の2021年のメタ分析では、硬水にさらされた子供のアトピー性皮膚炎のリスクがわずかに増加することが判明した(オッズ比[OR] 1.28、95% CI 1.09-1.50)。しかし、著者らは、「硬水」の定義に偏りや不均一性が生じるリスクが高いため、この推定の確実性は非常に低いと考えている。



病態生理学

・アトピー性皮膚炎の病因には、表皮バリア機能障害、遺伝的要因、Th2 細胞に偏った免疫調節異常、皮膚マイクロバイオームの変化、炎症の環境トリガーなど、多数のメカニズムが関与している。



表皮バリア機能不全

・表皮バリア機能は主に角質層に存在し、フィラグリン分解生成物、セラミド、コレステロール、および遊離脂肪酸のマトリックスに埋め込まれたケラチンフィラメントが詰まった無核角質細胞の垂直スタックで構成されている。角質層は、病原体やアレルゲンを含む環境に対する防御の最前線を提供し、水の恒常性を制御する。したがって、角質層が変化すると、経皮水分損失が増加し、透過性が増加し、水分保持が減少し、脂質組成が変化する。


・表皮バリア機能不全は、アトピー性皮膚炎の病態生理学における重要な異常である ため、アトピー性皮膚炎の治療管理における保湿剤と皮膚軟化剤は重要である。


・フィラグリン– フィラグリン欠乏症は、バリア機能の欠陥の主要な決定要因である。

これは、ケラチノサイト分化の破壊、角質細胞の完全性と凝集性の障害、タイトジャンクション形成の障害、保水力の低下、脂質形成の変化、および皮膚感染症に対する感受性の強化に関連している。



遺伝的要因

・アトピー性皮膚炎の遺伝的根拠は、二卵性双生児の20%と比較して、一卵性双生児の一致率が80%であることを発見した双子の研究によって最初に示唆された。その後、複数の連鎖研究とゲノムワイド関連研究 (GWAS) により、皮膚バリア異常に関連する遺伝子座、特にFLGを含む染色体1q21上の表皮分化複合体、および自然宿主の調節に関与する候補遺伝子を含む新しい遺伝子座が関与していることが明らかにされた。



FLGバリアント

・ 染色体1q23.3の表皮分化複合体に位置し、プロフィラグリンをコードするFLGの機能喪失バリアントは、最も一般的な単一遺伝子の遺伝性角化障害である尋常性魚鱗を引き起こす。


FLGバリアントは、早期発症および持続性疾患を含む特定のアトピー性皮膚炎の表現型に関連している。息、アレルギー性鼻炎、および食物アレルギーのリスクの増加; 成人期における手足の皮膚炎の有病率と持続性の増加。および複数の接触アレルギーに関連する。

免疫調節不全と炎症 — 自然免疫応答と獲得免疫応答の両方が、アトピー性皮膚炎における2型炎症の病因に関与している。

神経免疫相互作用— 慢性のかゆみは、アトピー性皮膚炎の特徴的な症状です。かゆみは、後根神経節に位置する一次感覚ニューロン (痒受容体) の細胞体に由来する無髄、ヒスタミン感受性および非ヒスタミン感受性の末梢C神経線維に沿ったシグナルの伝達によって媒介される。

皮膚マイクロバイオームの変化 — アトピー性皮膚炎患者のほとんどは、皮膚マイクロバイオームの実質的な変化を示しており、これは細菌群集の多様性の低下と黄色ブドウ球菌の異常増殖を特徴とし、特に病変皮膚で顕著である。



臨床症状

共通の特徴 — 乾燥肌と重度のかゆみは、アトピー性皮膚炎の主な兆候である。ただし、患者の年齢、民族性、および疾患活動性に応じて、臨床症状は非常に多様である。

急性湿疹は、出と皮を伴う激しい掻痒性、紅斑性丘疹および小胞による特徴がある。一方、亜急性または慢性病変は、乾燥した、うろこ状の、または剥脱した紅斑性丘疹として現れる。

急性湿疹は、出と皮を伴う激しい掻痒性、紅斑性丘疹および小胞によって特徴付けられる。一方、亜急性または慢性病変は、乾燥した、うろこ状の、または剥脱した紅斑性丘疹として現れる。


検査所見— アトピー性皮膚炎患者の最大80% で血清IgEレベルが上昇しており、多くの場合、好酸球増加症を伴う。IgE値は疾患の重症度によって変動する傾向があるが、重症疾患の一部の患者では正常なIgE値を示す。

110,000人以上の被験者を含む45の研究のプール分析では、小児アトピー性皮膚炎の症例の20%が診断後8年後に持続性疾患を有し、5%未満が診断後20年後に持続性疾患を有することが判明した。発症年齢は、アトピー性皮膚炎の持続性に関連する主な要因であった。ハザード比は、2歳から5歳での発症では 2.65(95% CI 2.54-2.75)、6歳から11歳での発症では 4.22 (95% CI 3.86-4.61)、2.04 (95% CI 1.66-2.49) であった。


アレルギー性鼻炎、息、および食物アレルギー — アトピー性皮膚炎およびアレルゲンへの暴露後にIgEを産生する遺伝的素因を有する患者は、特定の年齢でアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、息、および食物アレルギーの典型的なシーケンスを発症する可能性がある。




Q. アトピーマーチへの進行リスクとは?


・アトピー性皮膚炎の発症年齢と反比例し、幼少であるほど発症率が高いことが複数の研究で示されている。


・アトピー性皮膚炎とその後の呼吸器アレルギーの発症との間に因果関係があるかどうかは、まだ議論されている。


・アレルゲンに対する皮膚感作は、皮膚バリアの欠陥によりアトピー性皮膚炎の子供の生後早期に発生する可能性があり、そのため小児期に他の形態のアレルギー疾患のリスクが高まるという仮説が立てられている。

したがって、血清IgEは、特定の食品の摂取に対する臨床反応がない場合、食物アレルギーの診断に使用すべきでない。




Q. アトピーマーチの考え方の問題点は?


以下は文献1による。


・乳児期の湿疹から始まり、小児期の息やゼロゼロする鳴、そして鼻炎に進行していく経過をまとめてアトピーマーチと呼ぶことは妥当ではない。


・マーチという用語を用いると特定の道筋が出来上がっているような誤解を招く可能性がある。非専門医が「湿疹のある子供が後に息を発症する可能性があることを親に知らせておくべき」であるという誤ったメッセージを信じて行動する危険がある。


・出生から11歳までの間で生ずる可能性は、「病気なし」、「アトピーマーチ」、「持続性湿疹と鳴」、「遅発性鼻炎を伴う持続性鳴」、「一過性鳴」、「湿疹のみ」、「鼻炎のみ」の7グループに分類されることは、6,345人の小児の遺伝子解析のデータより明らかにされた[3]。


・アトピーマーチは、指標疾患としての湿疹が、鳴/息および鼻炎の将来のリスクに影響を与えるという仮説であり湿疹が他の2つと同等の扱いはされていない。また、二つの疾患が偶然に同時に発症する可能性がある。たとえば、湿疹の有病率が25%で鳴が30%の場合、偶然だけで7.5%の個人 (0.25×0.3 = 0.075) が両方を持っていると予想される。




Q. どのような研究を行ったか?


論文1の研究。


方法:

1989-1999年、英国、4つの研究グループの妊婦の協力による研究(各642人、1456人、1184人、1924人)。乳児期から思春期・成人期初期に至るまでのフォロアップ。

湿疹、息、鼻炎の発症と血液検査。

遺伝的な影響はFLG変異とrs7216389を調べた。



結果:

・単一の条件下では、偶然よりも少ない頻度で合併あり。また、発症/寛解/持続/間欠のタイミングにはばらつきがあり。


・湿疹 + 鳴 + 鼻炎の多発性疾患は稀であったが、有意に過大評価されていた (偶然の3~6倍の頻度)。


・乳児期湿疹はその後の多発性疾患状態と関連していたが、湿疹ありの乳児の大多数 (75.4%) は多発性疾患パターンに進行しなかった。


・FLG変異とrs7216389は、単一の状態として湿疹/鳴の持続と関連していなかったが、両方とも多発性疾患のリスクを増加させた ( FLG2~3倍、rs7216389リスクバリアントは1.4~1.7倍)


・潜在マルコフ・モデリングでは、5つの潜在状態 (疾患なし/低リスク、主に湿疹、主に鳴、主に鼻炎、多発性疾患) が明らかになった。マルチモビディティへの最も可能性の高い移行は、湿疹状態からであった (0.21)。しかし、これは移行の可能性が最も高いもの1つであったが、多発性疾患に移行したのは湿疹患者の5 分の1に過ぎなった。



結論:

・アトピー性疾患は多疾患のフレームワークに適合し、連続したアトピー進行の証拠はなかった。多発性疾患への最も高い移行は湿疹あったが、湿疹のあるほとんどの小児(4分の3以上) には併存疾患はなかった。




Q. 本研究の結果をどのように評価するか?


論文[1]の評価論文が以下の論文[2]である。


・アトピーマーチの研究は過去10年間に非常に進歩してきたが定義が不正確という根本的な問題点がある。


・本研究は多数例を詳細に解析している点で評価される。


・湿疹のある小児の4人に1人が少なくとも1つのアレルギー表現型に移行し、5人に1人が多発性(3つの全てを有する)に移行したことが判明した。湿疹のある小児の小集団のみが他のアレルギー状態に進行したため著者らはアトピー性多発性疾患を特徴づける典型的な疾患発生の順序はないと結論した。アトピーマーチの研究に貢献した研究として評価されるがこれが結論というには時期尚早。


・湿疹の定義が問題。湿疹にはアトピー性皮膚炎と非アトピー性皮膚炎の両方がある。

アレルゲン特異的IgE陽性に関連するアトピー性皮膚炎、生後6か月以内に発症する早期発症の湿疹、および重度の湿疹が、食物アレルギーおよびアレルギー性気道(息)と強く関連していることは十分に確立している。


・著者らは臨床医が息の潜在的な将来のリスクに関して湿疹のある小児を持つ両親に対し、控えめなアドバイスとすることを推奨しているが、正確な予防と管理が優先される現時点の時代では臨床的なリスクコミュニケーションを軽視するアドバイスは性急すぎる。




内科の医師にとって異分野である皮膚科は、難解な領域の一つです。検査値によることより、観察眼すなわち経験歴が大きいからです。最近、息の中でTh2-highと分類されるアレルギー要因が関係する一群に対し、生物製剤に分類される薬が著効することが判明しています。中には、息+アトピー性皮膚炎に効果的な薬剤もあり、アトピー性皮膚炎の情報は呼吸器医にとっても重要な領域となってきました。

 ここで紹介した論文は、アレルギーマーチといういわば論争の原点に近い部分に焦点をあてているという点でユニークです。




参考文献:

1. Haider S. et al. Evolution of eczema, wheeze, and rhinitis from infancy to early adulthood: four birth cohort studies

Am J Respir Crit Care Med 2022; 206: 950-960.

https://doi.org/10.1164/rccm.202110-2418OC


2. Dharmage SC. et al. Revisiting the atopic march current evidence

Am J Respir Crit Care Med 2022; 206: 925–926.

https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1219ED


3. Atopic dermatitis (eczema): Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis – UpToDate, updated on September 22, 2022.

https://www.uptodate.com/contents/atopic-dermatitis-eczema-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis?


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