No.338 大気汚染が認知症の原因の一つではないか？

2025.12.27

　⼤気汚染は、COPDや喘息など慢性の呼吸器疾患の原因と悪化に深く関わる社会的な問題点とされてきました。COPDの総寄与リスクの50%は⼤気汚染に関連している可能性があると報告されています。1962年に制定の「煤煙の排出の規制等に関する法律（ばい煙規制法）」は、⽇本で最初の⼤気汚染防⽌に関する法律として知られています。　　さらに1970 年には、公害問題に発展し、国会において、公害問題の早急な改善と汚染の防⽌を徹底するため、公害関係法令の抜本的整備が⾏われ、この時の⼤気汚染防⽌法の⼤幅な改正が、現在の原型となっています。

　高齢者の人口が増えるに従い、問題となるのが認知症です。レビー小体型認知症は、アルツハイマー病および血管性認知症に次ぐ認知症の最も一般的な原因の一つです。

レビー小体型認知症を発症させる正確な原因は分かっていませんが、高齢化、環境因子、遺伝が関わっていることが、多くの研究者により証明されてきました。

　ここで紹介する論文[1]は、最近、Scienceに発表された論文ですが、PM2.5による大気汚染地区に長く居住する人たちのレビー小体型認知症の発症の頻度が高いこと、さらにマウスを用いた動物実験で証明したこと、アルファ-シヌクレインという物質が発症に関与していること、これをブロックすることによりレビー小体型認知症の発症を予防し得たという論文です。一部にしろ、大気汚染による健康障害が呼吸器系のみにとどまらず、認知症の原因となることがある、その原因を突き止め、治療の可能性を示した、という指摘は重要です。

　ここでは、問題点を整頓するため、大気汚染の現状についてふれ、認知症とその一つであるレビー小体型認知症についての概略を述べ[2]、次いでScience掲載の論文[1]について解説します。

Q.　大気汚染による健康被害とは？

・大気汚染は、世界中で⼤きな健康被害をもたらしており、世界全体で900万人が毎年早死にしており、これは6人に1人の死亡に原因に相当すると言われる。特定の弱者に深刻な影響を及ぼすことが知られている。

・大気汚染の発生源としては、浮遊粉塵、物質の摩耗、化石燃料およびバイオ燃料の燃焼、農業などがある。

・燃料の燃焼により、微小粒子状物質および超微小粒子状物質、温室効果ガス（ NOx、メタン、⼆酸化炭素など）、ブラックカーボン、⼆酸化硫黄、ハイドロフルオロカーボンなどの汚染物質が発生する。

・日光とNOxおよび揮発性有機化合物との光化学反応によっても、オゾンによる⼤気汚染が発生する。20億人以上（そのほとんどは低所得国の住民）が、いまだに木材、作物廃棄物、木炭、石炭、家畜の糞、灯油などの固形燃料を使って、焚き火や簡易ストーブで調理、暖房、照明を行っている。これにより、推奨基準値の10～100倍にも達する非常に高いレベルの室内空気汚染が発生する。これらの国では女性が食事の⼤半を担っているため、室内空気汚染の有害な影響は女性に多く発生する。

Q.　大気汚染による健康被害の動向は？

・過去20年間で、⼤気汚染に関連する死亡率の割合は、増加した人口の増加など、いくつかの要因により66%増加した。

・⼤気汚染は、工業化と気候変動によってさらに進行している。世界疾病負担（GBD）研究によると、⼤気汚染は、年間4.6兆⽶ドルの経済生産性の損失、年間 8.1兆⽶ドルの全体的な健康被害の損失（世界の国内総生産の6.1%を占める）に影響を及ぼしており、汚染関連の死亡と経済生産の損失の90%以上が低・中所得国で発生している。

・2022年には国連総会が歴史的な決議を採択し、世界中のすべての人々がきれいな空気、水、安定した気候を含む健康的な環境への権利を有すると宣言した。

Q. 認知症の概要？

以下の説明は認知症の概要である。

・「認知症」とは、推論、判断、記憶に困難を認めるようになり発症した場合の総称である。

認知症の人は通常、記憶喪失と、次の1つの他の領域で困難を抱えている。

以下は、正常と判断される場合の要点である。

１）首尾一貫として話したり書いたりできる(または言われていることや書かれていることを理解する)。

２）慣れ親しんだ環境を認識できる。

３）複雑な仕事または複数ステップの仕事の計画を立て、実行できる。

・認知症と見なされるときは、先の問題点が人の自立と日常生活を妨げるほど深刻な場合を指す。

・認知症は、脳に影響を与えるいくつかの病気によって引き起こされる可能性がある。

最も一般的な原因はアルツハイマー病である。アルツハイマー病は、認知症の全症例の約60〜80%に存在する。他の変性疾患や血管疾患も、特に年齢を重ねるにつれて存在する可能性がある。

Q.　 レビー⼩体型認知症 の概要は？

・レビー小体型認知症は、脳細胞内で形成される異常なタンパク質構造(「レビー小体」)によって引き起こされる認知症の一種である。

・認知症に加えて、顕著な臨床的特徴は、幻視、パーキンソンに似た症状、認知変動、急速眼球運動、睡眠⾏動障害、⾃律神経失調症、神経弛緩薬過敏症などがある。

・病理学的特徴は、α-シヌクレインを含むレビー⼩体と呼ばれる好酸球性細胞質内封⼊体が脳組織に凝集した状態である。

・レビー⼩体は通常、脳全体の深部⽪質層、特に前前 頭葉と側頭葉、帯状回、および島に存在する。

・レビー小体型認知症では、睡眠中に恐怖的な夢をみることがある。これはときにパートナーにとって恐怖感を起こし、怪我をさせることにつながる可能性があり注意が必要である。

➡「レム睡眠行動障害」と呼ばれるこの症状は、薬で治療できるため、医療提供者に相談する必要がある。

Q.　本論文の要点は？

仮説：

・病的なα‑シヌクレイン（αSyn）は、レビー小体型認知症の神経病理学的特徴を決定づけるものである。有力な仮説の一つは、微小粒子状物質（PM2.5）などの環境性神経毒素が、αSynの 初期ミスフォールディングと脳への伝播を引き起こす可能性がある、とするものである。

研究結果：

１）疫学的な証明

・大規模な疫学調査を行い大気中のPM2.5と レビー⼩体型認知症の関連性を実証した。米国のメディケア受給者5,650万人以上を対象とした分析で、慢性的なPM2.5曝露が、αSynによる病変および初回入院と有意に関連していることを実証した。

・重要な知見は、PM2.5曝露と入院リスクの関連は、認知症のないパーキンソン病患者よりもレビー小体型認知症で強かったことである。これは レビー⼩体型認知症における選択的な脆弱性または発症メカニズムを示唆する。

・PM2.5は世界各地の多様な発生源（米国、中国、ヨーロッパ）で発見、指摘されている。

・PM2.5はαSyn前駆線維 (PFF)の構造変化を引き起こす。これによるPM‑PFF関係を通じて常態的に観察されている。

・患者研究により、レビー⼩体型認知症とされた症例では、加速凝集、分解抵抗、増殖促進、神経毒性増加など既報のαSynと類似しており、レビー⼩体型認知症に似た病原性特徴を示した。

２）動物モデルでの証明

・PM2.5曝露におけるαSynの重要な役割をマウスモデルで実証した。

野生型（WT）マウスにおける慢性的なPM2.5曝露は、脳萎縮、認知障害、脳および末梢臓器（腸管、肺）における広範なαSyn病変、ならびに同時進行するタウ病変を誘発した。αSynの遺伝子欠損は、これらのPM2.5誘発性有害作用に対する強力な防御効果をもたらし、αSynがこの環境性神経毒性の重要な媒介因子であることを証明した。

・ヒト化 αSynマウスに接種すると、この  PM‑PFF株は主に認知障害を引き起こし、PFFによって誘発される主に運動障害とは対照的であった。

・脳トランスクリプトーム解析により、慢性PM2.5曝露および、ヒト化 αSynマウスにおける PM‑PFF 接種の両方の場合において、 LBD (PDDおよびDLB) の遺伝子発現シグネチャーを誘発したことが明らかになり、LBD特有の病原性軸が強調された。

動物モデルの結論

・PM2.5は、異常なαSyn株を誘導することによりレビー⼩体型認知症を促進する。 

(A) PM2.5への曝露は、認知症のないPDと比較して、LBDの相対リスクが高くなる

(B) PM2.5への慢性曝露はWTマウスの脳萎縮につながるが、αSynノックアウト（αSyn–/–）マウスではこの影響は消失する。すなわち、αSynが関係していると推定さ　れた。

(C) メカニズム的には、PM2.5はレビー⼩体型認知症に関係するαSyn株を誘導し、特徴的な対応するトランスクリプトームプロファイルを誘発する。

結論：

・PM2.5曝露、レビー⼩体型認知症様αSyn株の形成、およびレビー⼩体型認知症の発症の間に強い関連性があることが⽰唆され、疾患の進行における環境因子の役割が浮き彫りになった。

➡本研究は、PM2.5曝露とレビー⼩体型認知症との関連を示す証拠を示した。PM2.5の神経毒性作用はαSynを介していると考えられてきたが、実験的に証明した。

・曝露によってヒトのレビー⼩体型認知症におけるαSyn株と主要な特性を共有する病原性株（PM‑PFF）が生成された。マウスにおいて、この株はレビー⼩体型認知症患者のものと類似した認知障害およびトランスクリプトーム変化を引き起こしたが、認知症のないパーキンソン病とは異なるものであった。

➡これらの知見は、レビー⼩体型認知症の病因に寄与する環境メカニズムを特定し、αSynの役割を強調するものである。PM2.5誘発株は、治療介入の潜在的な標的となる可能性がある。

➡以上の結果は、大気汚染が神経変性疾患に及ぼす影響と、それが公衆衛生戦略に及ぼす影響について、さらなる研究が必要である。

　⼤気汚染は、これまでにも呼吸器疾患の悪化の原因を関連付ける証拠がありますが、本論文のように、他方で中枢神経系における⼤気汚染の役割までもが明らかにされつつあります。

　科学の進歩と並行して新しいタイプの公害が注目されています。有機フッ素化合物（PFAS）の1種が空調大手ダイキン工業の淀川製作所（大阪府）周辺で、高濃度で検出され、新たな公害として注目されている、との報道がありました（読売新聞、夕刊、2025/12/24記事）。PFASは、1万種類以上もあるとされる有機フッ素化合物の総称で国内各地の河川や井戸水から高濃度で検出されている、といいます。水や油をはじく性質からフライパンのコーテイングや撥水スプレーなどに広く使われており、自然界で分解されず、人体に長く残留するため、「永遠の化学物質」と呼ばれるとのことです。人体に対する有害性の詳細は、現在、不明ですが、不気味な謎の化学物質です。2022年、米国科学・工学・医学アカデミー(NASEM)のPFASに関するコンセンサス研究は、曝露歴が高い患者に対して特定の状況下で7つのPFAS化学物質の血液検査の役割を示唆しています。

　「NASEMのPFAS曝露、検査、臨床追跡に関するコンセンサス研究では、PFAS曝露と脂質異常、乳児および胎児の成長低下、腎臓がんリスク増加など複数の有害な健康結果との間に十分な関連性が示された。乳がんおよび精巣がんのリスク増加、肝酵素の変化、妊娠による高血圧、甲状腺疾患および機能障害、潰瘍性大腸炎のリスク増加については限定的または示唆的な証拠が発見された」。

   ⼤気汚染の対策は、これまでは、喘息やCOPD、間質性肺炎の一部にまでに影響する呼吸器疾患や心血管病変とリンクした社会的な問題点でした。さらに中枢神経へのリスクの指摘はここで紹介した論文にみられる通りです。また、PFAS曝露は、乳幼児や胎児への影響までに被害者が広がる可能性を指摘しています。ここで紹介した論文にみられるように大気汚染が、認知症の一部の発生原因となる、という報告は、⼤気汚染が次世代の健康も含めた重要な解決課題であることを強く示唆しています。

参考文献：

１．Zhang X. et al.

Lewy body dementia promotion by air pollutants.

Science 2025;389(6764):eadu4132. doi:10.1126/science.adu4132.

２．McFarlanｄ N.  

Clinical features and diagnosis of dementia with Lewy bodies

Up to Date. This topic last updated: Oct 30, 2024.

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